结构通式（I）所示的化合物，其中R为C
1.结构通式（I）所示化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="223"/>其中，R不存在或为C₁-C₅的亚烷基，1≤X≤5的整数；（1）首先进行羟基取代的苯基羧酸ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="151"/>的羟基保护；（2）然后与二氯亚砜反应得到相应酰氯；（3）与4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物反应；（4）脱羟基保护得到通式（I）化合物。
2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：X为1至3的整数。
3.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于反应路线如下：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="532"/>。技术领域
本发明提供一类兼具酚羟基和TEMPO类氮氧自由基的辐射防护药物，可用于民用和军事领域的辐射防护，属于医药技术领域。
背景技术
随着核能、电磁能等在科技、医学、军事及日常生活中的应用日益广泛，先进技术给人类带来便捷的同时，也带来了潜在的危险。人们接触辐射的机会越来越多,xa0身体也会面临严重的威胁，如生殖系统、神经系统、免疫系统可受到不可逆转的损害，辐射同时也是心血管、糖尿病、癌突变的主要诱因。辐射防护分为物理防护和化学防护。在不可知的事故照射时，物理防护无能为力，只能通过化学治疗的方法进行辐射防护。辐射损伤防治药物是救治与防护最为有效和直接的手段之一，在接触放射性物质前使用，能预防射线对人体的损伤；受到照射后使用，能减轻放射病的临床症状，促进早期恢复。所以，辐射防护药的开发也就成了放射医学研究领域中的重点。早在20世纪50年代，人们首先对硫醇类化合物进行了辐射防护研究，其代表药物为WR-2721（氨磷汀），寻求毒性低、疗效高的辐射防护与辐射治疗药物一直备受放射医学界的重视。目前，研究较多的辐射损伤防治药物主要包括含硫化合物、激素类、植物药、细胞因子类以及基于辐射损伤机制研究的新型药物等。其中，酚类化合物是研究较多、抗氧化作用较好的一类辐射防护活性物质。活性基团酚羟基可以与自由基发生质子转移的氧化还原反应，消除体内过量的自由基ROS，从根源上避免造成生物大分子的损伤，从而起到防护作用，而且反应活性高，反应速度快。而另一类自由基清除剂——氮氧自由基近年来也受到了普遍的关注。氮氧化物4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶（TEMPO）是其中一类重要的、具有良好辐射防护性能的氮氧自由基，具有广泛的抗ROS作用、生物膜保护功能、生物大分子保护作用。针对其优良的辐射保护功能，人们对许多TEMPO类氮氧自由基结构进行了研究，发现了具有优秀的防辐射损伤作用的TEMPOL，且未表现出明显的毒性，随之被应用于I期临床研究。
发明内容
本发明的目的是提供一类可以有效防护辐射损伤的治疗药物及其合成方法。结构通式（I）表示的化合物，ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="223"/>其中，R为C₁-C₅的烷基、烯烃基、烷氧基，X≥1的合理整数，所谓合理整数是X的取值≤5，最好为1至3的整数，R最好为C₁-C₅的烷基。上述化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）首先进行羟基取代的苯基羧酸ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="151"/>的羟基保护；（2）然后与二氯亚砜反应得到相应酰氯；（3）与TEMPO反应；（4）脱羟基保护得到通式（I）化合物。具体合成路线如下：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="554"/>。上述Ac表示乙酰基。一种药物组合物，其含有通式（I）化合物，以及一种或多种药物载体和赋形剂，氯化钠、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。药物组合物可为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、乳剂或颗粒剂。本发明的优点与积极效果：基于国内外的研究现状和发明人前期实验研究，针对自由基的反应特点和多种存在形式，根据酚类化合物和氮氧自由基在抗自由基氧化损伤的不同特点，本发明设计、合成了系列新型双功能自由基清除剂，药效学实验证明，本发明通式（I）化合物具有明显的辐射防护作用，以市售的WR2721作为阳性对照，药效相当，且显著降低了毒性。
具体实施方式
本发明典型化合物如下所示，ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="412"/>实施例1：化合物1xa0的合成在三颈圆底烧瓶中加入对羟基苯甲酸14.0g，将其溶于25mL经无水处理的冰醋酸中，加热至40^oC左右，磁子搅拌该溶液，并缓慢升温至80^oC，溶液渐变为白色浑浊液，3小时后，TLC监测，原料也基本反应完全，将反应液冷却，迅速倾倒入冰水中，过滤，洗涤，得到白色固体产物15.2g，用无水乙醇重结晶纯化得4-乙酰氧基苯甲酸。在100mL单颈烧瓶中加入10g上述的4-乙酰氧基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜，磁子搅拌，80^oC反应4h，常压蒸馏蒸除二氯亚砜，得黄白色固体，石油醚重结晶，得产物4-乙酰氧基苯甲酰氯8.3g。在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10g，用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解，再加入无水三乙胺30mL，冰浴，磁子搅拌，恒压漏斗中加入8gxa04-乙酰氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，保持反应液温度在4^oC以下缓慢滴加酰氯溶液，滴加完毕将溶液升至室温，反应3h，TLC监测，反应完毕。后处理：反应液加水，分离出有机层，水洗三次，后柱层析，得红色固体产物。在100mL单颈烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解3.2g上述化合物，将0.9g盐酸胍和1.2g叔丁醇钾溶解于20mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中，室温搅拌30分钟，蒸出溶剂，柱层析得化合物1xa01.7g。HRMS(m/z):xa0293.97[M+H]⁺xa0,xa0IR(KBr):xa0xa03265,xa02982,xa01698,xa01610,xa01516,xa01436,xa01308,xa01280,xa01217,xa01162,xa01113,xa01094,xa0847xa0xa0EPR（CH₂Cl₂）：gxa0factor,xa02.019实施例2：化合物2的合成在三颈圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸15.0g，将其溶于20mL经无水处理的冰醋酸中，加热至40^oC左右，磁子搅拌该溶液，并缓慢升温至85^oC，溶液渐变为白色浑浊液，后又渐变澄清，5小时后，TLC监测，原料也基本反应完全，将反应液冷却，迅速倾倒入少量冰水中，过滤，洗涤，得到白色固体产物11.2g，用无水乙醇重结晶纯化得4-乙酰氧基苯乙酸。在100mL单颈烧瓶中加入10g上述的4-乙酰氧基苯乙酸和40mL重蒸的二氯亚砜，磁子搅拌，80^oC反应5h，常压蒸馏蒸除二氯亚砜，得黄白色固体，石油醚重结晶，得产物4-乙酰氧基苯乙酰氯8.9g。在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10g，用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解，再加入无水三乙胺25mL，冰浴，磁子搅拌，恒压漏斗中加入8gxa04-乙酰氧基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，保持反应液温度在4^oC以下缓慢滴加酰氯溶液，滴加完毕将溶液升至10^oC，反应4h，TLC监测，反应完毕。后处理：反应液加水，分离出有机层，水洗三次，后柱层析，得红色固体产物。在100mL单颈烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解3.8g上述化合物，将0.9g盐酸胍和1.2g叔丁醇钾溶解于20mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中，室温搅拌20分钟，蒸除溶剂，柱层析得化合物2xa01.8g。HRMS(m/z):xa0307.54xa0[M+H]⁺xa0,xa0IR(KBr):xa0xa03261,xa02980,xa01704,xa01604,xa01496,xa01328,xa01260,xa01192,xa01142,xa01093,xa0845xa0EPR（CH₂Cl₂）：gxa0factor,xa02.091实施例3：化合物3的合成在三颈圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯甲酸15.0g，将其溶于40mL经无水处理的冰醋酸中，加热至40^oC左右，磁子搅拌该溶液，并缓慢升温至90^oC，溶液渐变为白色浑浊液，8小时后，TLC监测，原料也基本反应完全，将反应液冷却，迅速倾倒入少量冰水中，过滤，洗涤，得到白色固体产物16.2g，用无水乙醇重结晶纯化得3,5-二乙酰氧基苯甲酸。在100mL单颈烧瓶中加入12g上述的3,5-乙酰氧基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜，磁子搅拌，80^oC反应5h，常压蒸馏蒸除二氯亚砜，得黄白色固体，石油醚重结晶，得产物3,5-二乙酰氧基苯甲酰氯10.9g。在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10g，用30mL经无水处理的二氯甲烷溶解，再加入无水三乙胺30mL，冰浴，磁子搅拌，恒压漏斗中加入10gxa03,5-二乙酰氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，保持反应液温度在4^oC以下缓慢滴加酰氯溶液，滴加完毕将溶液升至室温，反应5h，TLC监测，反应完毕。后处理：反应液加水，分离出有机层，水洗三次，后柱层析，得红色固体产物。在100mL单颈烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解4.5g上述化合物，将1.8g盐酸胍和2.4g叔丁醇钾溶解于30mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中，室温搅拌30分钟，蒸除溶剂，柱层析得化合物3xa02.9g。HRMS(m/z):xa0309.51xa0[M+H]⁺xa0,xa0IR(KBr):xa03266,xa02987,xa01690,xa01640,xa01511,xa01430,xa01331,xa01283,xa01217,xa01165,xa01110,xa01095,xa0849;xa0xa0EPR（CH₂Cl₂）：gxa0factor,xa01.998xa0实施例4：化合物4的合成在三颈圆底烧瓶中加入3,4-二羟基苯甲酸15.0g，将其溶于40mL经无水处理的冰醋酸中，加热至40^oC左右，磁子搅拌该溶液，并缓慢升温至90^oC，溶液渐变为白色浑浊液，8小时后，TLC监测，原料也基本反应完全，将反应液冷却，迅速倾倒入少量冰水中，过滤，洗涤，得到白色固体产物16.1g，用无水乙醇重结晶纯化得3,4-二乙酰氧基苯甲酸。在100mL单颈烧瓶中加入12g上述的3,4-二乙酰氧基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜，磁子搅拌，80^oC反应5h，常压蒸馏蒸除二氯亚砜，得黄白色固体，石油醚重结晶，得产物3,4-二乙酰氧基苯甲酰氯10.2g。在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10.0g，用30mL经无水处理的二氯甲烷溶解，再加入无水三乙胺30mL，冰浴，磁子搅拌，恒压漏斗中加入10.0gxa03,4-二乙酰氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，保持反应液温度在4^oC以下缓慢滴加酰氯溶液，滴加完毕将溶液升至室温，反应5h，TLC监测，反应完毕。后处理：反应液加水，分离出有机层，水洗三次，后柱层析，得红色固体产物。在100mL单颈烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解4.2g上述化合物，将1.8g盐酸胍和2.4g叔丁醇钾溶解于30mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中，室温搅拌30分钟，蒸除溶剂，柱层析得化合物4xa02.5g。HRMS(m/z):xa0309.39xa0xa0[M+H]⁺xa0,xa0IR(KBr):xa03270,xa02985,xa01684,xa01541,xa01439,xa01350,xa01273,xa01220,xa01164,xa01127,xa01045,xa0840;xa0xa0EPR（CH₂Cl₂）：gxa0factor,xa01.996xa0实施例5：化合物5的合成在三颈圆底烧瓶中加入3,4,5-三羟基苯甲酸16.0g，将其溶于60mL经无水处理的冰醋酸中，加热至40^oC左右，磁子搅拌该溶液，并缓慢升温至95^oC，溶液渐变为白色浑浊液，10小时后，TLC监测，原料也基本反应完全，将反应液冷却，迅速倾倒入少量冰水中，过滤，洗涤，得到白色固体产物17.2g，用无水乙醇重结晶纯化得3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸。在100mL单颈烧瓶中加入15g上述的3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜，磁子搅拌，80^oC反应5h，常压蒸馏蒸除二氯亚砜，得黄白色固体，石油醚重结晶，得产物3,4,5-三乙酰氧基苯甲酰氯14.2g。在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10.0g，用30mL经无水处理的二氯甲烷溶解，再加入无水三乙胺30mL，冰浴，磁子搅拌，恒压漏斗中加入12.0gxa03,4,5-三乙酰氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，保持反应液温度在4^oC以下缓慢滴加酰氯溶液，滴加完毕将溶液升至室温，反应5h，TLC监测，反应完毕。后处理：反应液加水，分离出有机层，水洗三次，后柱层析，得深红色固体产物。在100mL单颈烧瓶中，用50mL二氯甲烷溶解4.5g上述化合物，将2.5g盐酸胍和3.0g叔丁醇钾溶解于30mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中，室温搅拌30分钟，蒸除溶剂，柱层析得黄红色化合物5xa03.0g。HRMS(m/z):xa0325.56xa0[M+H]⁺xa0,xa0IR(KBr):xa03310,xa02945,xa01685,xa01538,xa01430,xa01349,xa01251,xa01242,xa01162,xa01104,xa01015,xa0836;xa0xa0EPR（CH₂Cl₂）：gxa0factor,xa02.025xa0实施例6：化合物1-5辐射防护药效学实验（1）实验方案A.xa0动物模型复制及给药：将雄性昆明种小鼠随机分组：正常对照组、照射对照组、WR2721药物对照组、受试药对照组，将受试药对照组按照给药剂量分为三个剂量组。给药组在辐射前40min腹腔一次给药，对照组给予相同体积的生理盐水，除正常对照组外，其余动物接受一次性全身照射。B.xa0对急性放射病小鼠存活率的影响：观测辐照小鼠的存活状况，连续记录四周，记录辐照鼠的死亡时间、数目，研究受试药的辐射防护作用。C.xa0结果：正常小鼠肌肉丰满，运动有力，双眼鲜红，精神饱满，被毛光鲜。受⁶⁰Co-γ照射后小鼠活动减少、食欲降低、被毛蓬松，双眼偶出血，尾部苍白等，与模型组相比：照射前给药可显著提高照射小鼠的四周存活率。（2）实验结果如表1-3所示ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="573"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="571"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="572"/>实施例7：化合物1-5辐射防护生物学指标实验发明人研究6xa0Gy辐射剂量下其对小鼠血液中CAT活性和MDA含量的影响，实验结果如下表4-5所示：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="542"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="513"/>